Из истории создания противовирусных препаратов

В 1963 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило первый противовирусный препарат идоксуридин для лечения инфекции, вызванной вирусом простого герпеса. Одобрение FDA в 1987 году ингибитора нуклеозидной обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), зидовудина, стимулировало разработку противовирусных средств против различных вирусов. Однако, противовирусные препараты могут быть токсичными для клеток человека, вирусы могут становиться устойчивыми к противовирусным средствам. Кроме того, появление новых вирусов, таких как коронавирусы (SARS-CoV, SARS-CoV-2), подчеркивает необходимость в инновационных стратегиях и разработке более эффективных противовирусных препаратов для борьбы с существующими и возникающими вирусными инфекциями.

Инфекция, вызванная вирусами гриппа

Вирусы гриппа принадлежат к семейству Orthomyxoviridae с линейным геномом оцРНК с отрицательным смыслом* и делятся на три типа: A, B и C. Пандемии гриппа, такие как испанский грипп (1918 г.), азиатский грипп (1957 г.), Гонконг. Конгский грипп (1968 г.) и свиной грипп (2009 г.) были вызваны вирусами гриппа А.

РНК с отрицательным смыслом имеет нуклеотидную последовательность, комплементарную кодируемой ею мРНК (матричной РНК); то есть, эта РНК не может быть напрямую переведена в белок. Вместо этого его сначала необходимо транскрибировать в РНК с положительным смыслом, которая действует как мРНК. Вирусы, имеющие геномы с отрицательным смыслом, должны нести РНК-полимеразу внутри вириона.

* Адаптировано из Zhang C, Maruggi G, Shan H and Li J (2019) Advances in mRNA Vaccines for Infectious Diseases. Front. Immunol.10:594. doi: 10.3389/fimmu.2019.00594

К апрелю 2020 года FDA одобрило девять противовирусных препаратов для лечения инфекций гриппа, в том числе два ингибитора ионных каналов, четыре ингибитора нейраминидазы, два ингибитора полимеразы и один ингибитор эндонуклеазы. Ингибиторы ионных каналов, блокируют М₂-белок (ионный канал, пронизывающий мембрану вируса и мембрану комплекса Гольджи инфицированной клетки, необходим для обеспечения репликации вируса). К блокаторам М₂-каналов (адамантанам) относятся амантадин и римантадин. Однако, С 2009 г. наблюдается высокая (до 100%) повсеместная резистентность циркулирующих штаммов вируса гриппа А к адамантанам. Вирусы гриппа В содержат модифицированный ионный канал (BM2), неспособный связываться с адамантанами и имеют природную резистентность к данной группе препаратов.

Нейраминидаза способствует активной репликации вируса, отщепляя сиаловые кислоты от рецепторов клетки-хозяина и с поверхности вновь реплицированных вирионов, что предотвращает их агрегацию. Ингибиторы вирусной нейраминидазы включают занамивир, осельтамивир, октаноат ланинамивира* и перамивир*. (*не зарегистрированы в РФ, прим. переводчика) В исследованиях доказано, что вдыхание занамивира предотвращает высвобождение вирусных частиц из клеток-хозяев за счет воздействия на вирусную нейраминидазу. Осельтамивир фосфат рекомендуется для перорального приема для лечения острого неосложненного гриппа. Перамивир, который вводится в виде внутривенной инъекции, показывает эффективность, аналогичную эффективности осельтамивира, и назначается в качестве терапии тяжелого сезонного гриппа. При этом, ингаляция октаноата ланинамивира показала большую эффективность при лечении сезонного гриппа, в том числе у взрослых пациентов, устойчивых к осельтамивиру.

Согласно ряду исследований, трифосфатные формы рибавирина* и фавипиравира* эффективно подавляют активность РНК-полимеразы гриппа. Фавипиравир был одобрен в Японии для лечения инфекций, вызываемых вирусами гриппа A, B и C, поскольку он может ингибировать РНК-полимеразы различных вирусов гриппа, включая высокопатогенные вирусные штаммы. (*по показанию «лечение гриппа» не зарегистрированы в РФ, прим. переводчика)

Одобренный в октябре 2018 г. балоксавир марбоксил* избирательно ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазу вирусов, что, в свою очередь, предотвращает активность РНК-полимеразы вируса гриппа и репликацию его мРНК. (*не зарегистрирован в РФ, прим. переводчика)

Респираторно-синцитиальные вирусные инфекции

Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) принадлежит к семейству Paramyxoviridae, содержащему линейный одноцепочечный геном негативно-смысловой РНК с двумя антигенными подтипами: A и B. В 1998 г. был одобрен паливизумаб (гуманизированные моноклональные антитела IgG1K, взаимодействующие с эпитопом А белка F RSV) для лечения младенцев с риском заражения тяжелой инфекцией RSV.

COVID -19

На сегодняшний день, в мире нет лекарства, одобренного для лечения инфекции SARS-CoV-2. Результаты промежуточного клинического исследования под эгидой ВОЗ показали, что перепрофилированные противовирусные препараты – ремдесивир, гидроксихлорохин, лопинавир и интерферон β1α практически не влияют на течение болезни у госпитализированных пациентов.  В качестве препаратов-кандидатов рассматривают барицитиниб и умифеновир. Эффективность ингибирования интерлейкина 6 (ИЛ-6), который сверхэкспрессируется во время воспаления, с помощью тоцилизумаба (антитела, специфичного к рецептору ИЛ-6) находится также в стадии клинических исследований.

В заключение, авторы обзора делают вывод, что многочисленная популяция вирусов, которая поражает людей по всему миру, подчеркивает необходимость обширных и эффективных исследований для разработки новых противовирусных терапевтических средств для борьбы с существующими вирусными инфекциями и новыми инфекциями, такими как SARS-CoV-2.